냉전이 최고조에 다다른 1957년. 인디아나 존스는 친한 동료 맥과 함께 소련의 한 비행장에서 목숨을 위협하는 소련 특수부대 이리나 스팔코 일당의 추격을 피해 힘겹게 탈출한다. 일상으로 돌아간 인디아나 존스는 대학에서 고고학 강의를 하며 평범하게 지내고 싶어하지만 소련에서의 탈출 사건과 고고학 연구에 관련해 자신의 교수직을 해고하려는 정부의 또 다른 압력이...