1927년 세계대전이 한창이던 어느 날, 세계 최고 부호 마담 D가 그랜드 부다페스트 호텔에 다녀간 지 얼마 지나지 않아 의문의 살인을 당한다. 그녀는 유언을 통해 가문 대대로 내려오던 명화 사과를 든 소년을 전설적인 호텔 지배인이자 연인 구스타브 앞으로 남긴다. 마담 D의 유산을 노리고 있던 그의 아들 드미트리는 구스타브를 졸지에 유력한 용의자로 지목하...